Forschung und Entwicklung der Sulfonylharnstoffe

Bisher relativ unbekannt ist die deutsch-deutsche Pharmaziegeschichte bei der Entwicklung der oralen Antidiabetika. Und bei genauer Betrachtung ist zu konstatieren - die Wiege der Herstellung von den sog. Sulfonylharnstoffen lag in Dresden.

Nach der Entdeckung der antibakteriellen Wirkung von Sulfonamiden in den frühen 1930er Jahren durch Gerd Domagk (1895-1964) u.a. begann in vielen Pharma-Unternehmen eine intensive Suche nach neuen Substanzen mit verwandter Struktur. In der Chemischen Fabrik von Heyden AG (heute AWD Pharma) in Radebeul/ Dresden synthetisierte man u.a den Sulfonylharnstoff Sulfacarbamid und brachte diesen 1943 als Euvernil^® zur Behandlung von Nieren- und Harnwegsinfekten in den Handel.

Doch das später weiterentwickelte Loranil^® (1951) führte zu unerwünschen Nebenwirkungen, die sich u.a. mit akuten Unterzuckerungszuständen bemerkbar machten, veranlasste den von Heyden-Direktor Rudolf Zellmann (1899 -1953) zu einem Selbstversuch, bei dem er innerhalb von 7 Tagen 260 Tabletten Loranil zu sich nahm. Die dabei auftretenden und auf Hypoglykämie verweisenden Symptome konnte er durch den Verzehr von Zucker sofort zum Verschwinden bringen.

Trotzdem erteilte am 30. April 1951 das Ministerium für Gesundheitswesen der DDR ein generelles Verbot dieser Medikamte (obwohl ein großer Bedarf daran bestand), wohl auch im Hinblick auf einen drohenden Imageverlust bei Häufung von Negativmeldungen über mögliche Nebenwirkungen bzw. Todesfälle bei der Pharmaentwicklung.

Erich Haack (1904-1968), der Forschungsleiter der Chemischen Fabrik von Heyden AG, verließ am 28. Februar 1952 die DDR und fand eine Anstellung bei der Firma C.F. Boehringer & Söhne in Mannheim.

In Radebeul indes bestand weiteres großes Interesse, nicht nur die Ursachen für die Nebenwirkungen von Loranil^® aufzuklären, sondern auch weitere Abkömmlinge des Euvernils auf ihre klinische Einsatzfähigkeit untersuchen zu lassen. Als besonders geeignet schien eine Substanz mit dem Entwicklungsnamen Ca 1022. Unter der klinischen Forschung des komm. Direktor der Medizischen Uniklinik für Inneres und Nervenkrankheiten Jena, Hellmuth Kleinsorge, wurde der Wirkstoff auch bei 12 Diabetikern 1952 für die Verwendung als Antidiabetikum getestet - die potenzierende Wirkung auf Insulin ließ sich damals klar belegen. Aber er warnte auch vor der bedenkenlosen Umstellung von Diabetikern, ohne die Einflüsse auf den Gesamtorganismus hinreichend untersucht zu haben.
1959 gibt Prof. Hans Haller eine bedeutende Monografie zur Peroralen Diabetetherapie mit allen wissenschaflichen Ergebnissen und deren Einordnung in den Praxisalltag heraus.

Inzwischen hatte auch Haack in Mannheim mit Hans Franke (vorher in Leipzig, jetzt im Auguste-Viktoria-Krankenhaus Westberlin tätig) die Substanz Ca 1022 erneut synthetisiert und im Februar 1954 unter der Bezeichnung BZ 55 für eine klinische Studie zur Zulassung übergeben, angeblich um sie auf ihre antiinfektive Wirkung zu testen. Frankes Mitarbeiter Joachim Fuchs spürte wiederum im Selbstversuch die Symptome einer Hypoglykämie (Unterzuckerung) auf und konnte diese auch durch Blutzuckerbestimmungen nachweisen.

Da Franke aus seiner Zeit in Leipzig die Loranil^®-Problematik kannte und Haack über die Ergebnisse von Kleinsorge unterrichtet war, fällt es schwer, an die Zufälligkeit der beschriebenen "Entdeckung" zu glauben.

Auf Kongressen in Graz (September 1955) und Bad Homburg (Oktober 1955) wurden die Ergebnisse mit BZ 55 vorgestellt. Kleinsorge nahm in der Diskussion die Gelegenheit war, über seine Untersuchungen mit Ca 1022 zu berichten und auch die Verbindungen mit Haack hinzuweisen.
In Bad Homburg wurde ferner bekanntgegeben, dass die Firmen Boehringer Mannheim und Hoechst sich gemeinsam der Entwicklung und Vermarktung der oralen Antidiabetika widmen wollen und auch erste Hinweise auf die neue Substanz D 860 (Tolbutamid) gegeben.
Tolbutamid unterscheidet sich von Carbutamid (Ca 1022) durch den Ersatz der aromatisch gebundenen Amino- durch eine Methylgruppe und besitzt deshalb keine antibakteriellen Wirkungen mehr. Später entstanden weitere Gruppen von Sulfonylharnstoffen (Glibenclamid) und andere orale Antidiabetika (Metformin, alpha-Glukosidasehemmer Acarbose).